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  • 碳青霉烯类抗生素_碳青霉烯类抗生素的发展及安全性分析

    分类:工作计划开头 时间:2019-05-16 本文已影响

      【关键词】 碳青霉烯类;抗生素;安全性  碳青霉烯类抗生素(carbapenems)是一类具有特定分子结构的β-内酰胺类抗生素,因其碳青霉烯类抗生素对 β-内酰胺酶稳定以及相对毒性较低等特点,是治疗严重细菌感染的首选抗菌药物之一。另外,碳青霉烯类抗生素可选择性的与细菌的靶体蛋白、青霉素结合蛋白结合。并极少与其他β-内酰胺类抗生素产生交叉耐药性。因此,碳青霉烯类抗生素已经成为治疗多重耐药菌所致院内感染的首选治疗药物。自从默克公司的科学家卡特利在1976 年从链霉菌(Streptomyces cattleya)发酵液中分离得到碳青霉烯类抗生素硫霉素(thienamycin)之后,多种碳青霉烯类抗生素被开发上市,其中包括亚胺培南(imipenem)、美罗培南(meropenem)和比阿培南(biapenem)等。当今此类药物已广为应用与临床并成为医药研究的热门,本文对几种临床常用碳青霉烯类抗生素的发展、药理特点、安全性等作一综述。2 碳青霉烯类抗生素安全性
      随着碳青霉烯类抗生素、尤其是亚胺培南和西司他汀复合制剂的临床应用以来,产ESBLs大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌、多重耐药的鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌等的感染得到了有效的控制。可是碳青霉烯类抗生素的应用时间较短,耐药性的观察并不全面,但碳青霉烯类抗生素抗菌谱较广,且抗菌作用较强,对多种其他药物耐药菌一直作用较强,且患者的耐受性良好,不良反应少且轻微等显著优势,在医院重症感染治疗中起到重要作用。
      不过碳青霉烯类的不足也很明显,目前临床常用的碳青霉烯类抗生素大部分为注射制剂,半衰期较短,导致其治疗成本较高。除此之外,该类抗生素还面临耐药性的增强、中枢神经毒性、肾毒性和肠胃反应等问题。下面比较分析目前上市的主要的几种碳青霉烯类抗生素的临床应用安全性。
      2.1 耐药性 根据2009年中国细菌耐药监测网CHINET对全国4912株监测发现,铜绿假单胞菌普遍耐药,给临床治疗带来很大困难。2009年铜绿假单胞菌对亚胺培南的耐药率已高达30.5%,对美罗培南的耐药率也已高达25.2%。临床迫切的需要更有效、低耐药的广谱抗菌药物。下面综述碳青霉烯类抗生素耐药菌产生耐药的机制。
      2.1.1 产碳青霉烯酶 碳青霉烯酶的概念是指至少能够明显水解亚胺培南的一类β-内酰胺酶,其主要包括Ambler分子类A,B,D三类酶。其中B类属于金属酶,是细菌产生耐药的主要酶类,可以水解几乎全部的β-内酰胺酶类抗生素。A类和D类为丝氨酸酶,A类酶多见于某些肠杆菌科细菌,如肺炎克雷伯菌、阴沟肠杆菌等;D类酶(即OXA酶)仅见于不动杆菌。获得性碳青霉烯酶的发生率虽然较低,但关于此类酶的报道日益增多,尤其是铜绿假单细胞、鲍曼不动杆菌所携带的该类酶最为多见。另外有些碳青霉烯酶基因可定位在能转移播散的染色体、质粒和整合子基因结构上,并向临床常见肠杆菌科细胞转移。因此,碳青霉烯酶是碳青霉烯类抗生素临床应用中的一大难题。
      2.1.2 细胞壁主动外排系统亢进 某些细胞(如铜绿假单细胞、肺炎链球菌)中,有40.6%到90%带有主要抗生素的外排泵,使得细菌内药物浓度达不到杀菌所需浓度,从而不能发挥杀菌作用,比如铜绿假单细胞菌耐药机制即与其主动外排系统存在密切关系。铜绿假单细胞中存在MexAB-OprM,MexCD-OprJ等主动外排系统,如果外排系统表达增多,则药物排出增多,菌内药物浓度降低,从而产生抗药性。
      2.1.3 特异性外膜孔蛋白OprD缺失 膜孔蛋白对β-内酰胺酶类抗生素的导入作用特异性各不相同,当相应膜孔蛋白缺失时,其导入的相应的药物就不能进入菌体内,从而不能发挥杀菌作用,产生耐药性。
      2.1.4 靶位青霉素结合蛋白的改变 青霉素结合蛋白(PBPS) 即细菌合成细胞壁所需的酶,是决定细菌特点的蛋白。抗生素与PBPs结合,使其失去酶的活性,细胞壁的合成造成障碍,导致细胞死亡。根据相对分子质量不同,将PBPs分为5种。有研究推测碳青霉烯类抗生素对MRSA所特有的PBP-2不能很好地结合,从而造成对MRSA缺少有效活性。也有学者认为细菌耐药有可能与PBPs的变异存在一定联系,但此类报道较少。
      总之,碳青霉烯类抗生素目前是对β-内酰胺酶菌株杀菌效果最强的抗生素之一,随着此类抗生素的应用越来越广,其用量也逐步增高,如果不能有效限制,必将出现更多的耐药菌株,国家已经出台限制抗生素使用的监管政策,强调合理、慎用此类抗生素。
      2.2 中枢神经毒性 中枢神经毒性是碳青霉烯类抗生素最严重的不良反应,其中以第1代碳青霉烯的中枢神经毒性最为多见,而第2代碳青霉烯通过改造结构使得其中枢神经毒性大大降低,尤其是比阿培南几乎无神经毒性反应发现。
      亚胺培南与GABA结构相似,竞争性与GABA受体结合,阻断抑制性神经信号传导,导致神经兴奋,诱导痉挛的发生。而比阿培南的结构与GABA完全不同,不会竞争性与GABA受体结合,因此对中枢神经系统具有高度安全性。
      2.3 肾毒性 前面已经介绍了早期的碳青霉烯类抗生素(如亚胺培南)对人类肾脏脱氢肽酶-1(DHP-1)的水解作用不稳定,因此需要和脱氢肽酶-1抑制剂(如:西司他丁)联合应用。美罗培南的C1位有1个甲基,使得其对于肾脱氢肽酶的稳定性大大增加,并成为第1个不需配用酶抑制剂即可临床单独使用的碳青霉烯类抗生素。比阿培南在C1位上有一个1β-甲基,这一基团使其不易被人肾脏脱氢肽酶-I (DHP-I)水解,更加稳定。体外研究表明,较之亚胺培南、美罗培南和帕尼培南,而比阿培南基本不受影响,所以说比阿培南是真正可以单方使用的碳青霉烯类药物。3 结 语
      总而言之,碳青霉烯类抗生素是一类新型抗生素,其抗菌谱广,临床抗菌效果显著。本研究阐述了此类抗生素发展以及其抗菌活性、特点和安全性。随着碳青霉烯类抗生素在临床的广为应用,如何降低耐药性,提高安全性,增强对耐药菌株的抗菌活性越来越受到临床医务人员的重视。随着医药科学的飞速发展,更为安全有效的抗生素呼之欲出,值得探索,创新。

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